บทความเผยแพร่ความรู้สู่ประชาชน

รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.วิลาสินี หิรัญพานิช ซาโตะ ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล

ณ เวลานี้ จึงยังไม่สามารถสรุปได้ชัดเจนว่ายาทั้งสองชนิดให้ผลรักษาอาการป่วยจากโรคโควิด-19 ได้หรือไม่ จึงจำเป็นต้องติดตามสรุปผลการรักษารวมทั้งความปลอดภัยจากการใช้ยาต่อไป 
จึงไม่สมควรอย่างยิ่งที่ผู้ป่วยจะหาซื้อยามาใช้ในการรักษาด้วยตนเอง การรักษาที่ถูกต้องจำเป็นต้องอยู่ในการดูแลของแพทย์เท่านั้น 

คลอโรควิน (chloroquine) เป็นยากลุ่มที่สังเคราะห์จากสารควินีน (quinine) สกัดจากเปลือกต้นซิงโคนา (cinchona) ใช้รักษาและป้องกันโรคมาลาเรีย และมีฤทธิ์ต้านกระบวนการอักเสบ ใช้รักษาความผิดปกติจากโรคเกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย เช่น โรคเอสแอลอี (Systemic lupus erythematosus: SLE) โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (rheumatoid arthritis) เป็นต้น นอกจากนั้นยายังมีฤทธิ์กว้างในการฆ่าเชื้อหลายชนิด ได้แก่ แบคทีเรีย รา และ ไวรัส อีกด้วย(1) ผลจากการศึกษาในเซลล์เพาะเลี้ยง พบว่าคลอโรควินมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อไวรัสชนิด severe acute respiratory syndrome coronavirus 1 (SARS-CoV-1) (2) และมีผลการศึกษาไฮดร็อกซี่คลอโรควิน (hydroxychloroquine) ซึ่งเป็นเป็นอนุพันธ์ของคลอโรควินในเซลล์เพาะเลี้ยงพบว่ามีประสิทธิภาพในการฆ่าเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ได้แรงมากกว่าคลอโรควิน(3) จากข้อมูลเหล่านี้ทำให้คลอโรควินและไฮดร็อกซี่คลอโรควินเป็นกลุ่มยาอีกชนิดหนึ่งที่จัดว่าเป็นความหวังในการใช้รักษาการติดเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ที่ก่อให้เกิดโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (โควิด-19 : COVID-19) ที่กำลังระบาดและทำให้ผู้ป่วยจำนวนมากเสียชีวิตอยู่ทั่วโลกในขณะนี้ 

ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา 
ขณะนี้ยังไม่ทราบแน่ชัดเกี่ยวกับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของคลอโรควินและยาที่เป็นอนุพันธ์ ในการยับยั้งเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 แต่อาศัยข้อมูลจากผลการศึกษาในหลอดทดลองต่อเชื้อ SARS-CoV-1 ที่ผ่านมา(1,4) คาดว่ายาอาจจะมีฤทธิ์ต้านไวรัส SARS-CoV-2 จากหลายกลไก (รูปที่ 1) ได้แก่

1. รบกวนการเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย การจับของเชื้อกับ ตัวรับ ACE2 บนผิวเซลล์ ซึ่งเป็นช่องทางของเชื้อในการเข้าสู่เซลล์ (ตำแหน่งที่ 1 รูปที่ 1)
2. ยับยั้งการสังเคราะห์กรดเซียลิค (sialic acids) ที่จำเป็นในการจับกับผิวเซลล์เป้าหมาย หรือในกรณีที่เชื้อสามารถจับกับผิวเซลล์และผ่านเข้าไปในเซลล์เป้าหมายแล้วนั้นคลอโรควินซึ่งมีคุณสมบัติเป็นด่าง อาจจะมีผลเปลี่ยนค่าความเป็นกรดภายในเอนโดโซม (endosomes) ซึ่งรบกวนกระบวนการนำเชื้อเข้ามาสู่ภายในเซลล์ (ตำแหน่งที่ 2 รูปที่ 1)
3. ลดกระบวนการแบ่งตัวของเชื้อไวรัส (virus replication) (ตำแหน่งที่ 3 รูปที่ 1)
4. เปลี่ยนแปลงการเจริญเติบโตของโปรตีนที่จำเป็นในกระบวนการรวมตัวของไวรัสที่สร้างใหม่ ดังแสดงในตำแหน่งที่ 4 รูปที่ 1

การโจมตีของไวรัส SARS-CoV-2 นั้นกระตุ้นให้ร่างกายสร้างสารที่ก่อให้เกิดการอักเสบออกมาเป็นจำนวนมาก สารนั้นได้แก่ tumor necrosis factor (TNF-alpha) และ interleukin 6 (IL-6) ซึ่งก่อให้เกิดภาวะทางเดินหายใจล้มเหลวเฉียบพลันรุนแรง (acute respiratory distress syndrome) เชื่อว่าคลอโรควินมีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างสารที่ก่อให้เกิดการอักเสบดังกล่าว (รูปที่ 2)(1,4) 
เภสัชจลนศาสตร์ 
คลอโรควินดูดซึมรวดเร็วและเกือบสมบูรณ์จากทางเดินอาหาร ทำให้ความเข้มข้นขึ้นสูงสุดในน้ำเลือดภายใน 3 ชั่วโมง มีค่าการกระจายของตัวยาสูง สามารถกระจายตัวเข้าสู่เนื้อเยื่อได้อย่างรวดเร็ว และถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับเกิดเป็นสาร desethylchloroquine และ bisdesethylchloroquine โดยมีค่าครึ่งชีวิต (half-life) ยาวประมาณ 20 - 60 วัน และถูกขับออกทางไต(5) 
อาการไม่พึงประสงค์ 
คลอโรควินจัดว่าเป็นยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ มีอาการไม่พึงประสงค์สูง การใช้ยาเกินขนาดอาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตจากภาวะความดันโลหิตต่ำ และระบบการหายใจล้มเหลวได้ ขณะที่ไฮดร็อกซี่คลอโรควินมีรายงานว่าเกิดความเป็นพิษและมีโอกาสเกิดอันตรกิริยาระหว่างยาชนิดอื่นต่ำกว่ายาคลอโรควิน แต่เนื่องจากไฮดร็อกซี่คลอโรควินมีค่าครึ่งชีวิตยาวนาน (ประมาณมากกว่า 40 วัน) จึงสามารถสะสมในร่างกายได้นานและก่อให้เกิดอันตรายได้มากขึ้นหากได้รับยาเกินขนาด(6) ดังนั้นระหว่างการรักษาด้วยยาทั้งสองชนิดต้องเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้นจากการใช้ยา ได้แก่ ผื่นแพ้ คลื่นไส้ อาเจียน ตาเบลอ โลหิตจาง เกล็ดเลือดต่ำ เม็ดเลือดขาวต่ำ และควรตรวจติดตามความผิดปกติของสารอิเล็กโตรไลต์หรือเกลือแร่ในไตและการทำงานของตับ ที่สำคัญคือต้องตรวจเช็คการทำงานของหัวใจเพื่อป้องกันการเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ชนิด QT interval prolongation (ที่มักเกิดขึ้นโดยเฉพาะเมื่อเกิดอันตรกิริยากับยาชนิดอื่น) อาการไม่พึงประสงค์อื่นที่พบไม่บ่อยแต่รุนแรง ได้แก่ ภาวะเม็ดเลือดแดงแตก โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์ จีซิกพีดี (G6PD)(5,6) (อ่านบทความเรื่องจีซิกพีดีเพิ่มเติม..คลิ๊ก) 
ผลการศึกษาทางคลินิก 
คลอโรควินยังไม่ได้รับการรับรองจากองค์การอนามัยโลกในการรักษาโรคโควิด-19 แต่อย่างไรก็ตามมีข้อมูลจากการศึกษาอย่างเป็นระบบจากหลาย ๆ สถาบัน(7) เกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยของคลอโรควินในการรักษาผู้ป่วยโรคโควิด-19 เช่น การศึกษาของผู้เชี่ยวชาญในประเทศจีน(8) และประเทศอิตาลี(9) ใช้ยาคลอโรควินฟอสเฟต ขนาด 500 มก. วันละ 2 ครั้ง(8) หรือไฮดร็อกซี่คลอโรควิน ขนาด 200 มก. ต่อวัน วันละ 2 ครั้ง(9) ติดต่อกันนาน 10 วัน กับผู้ป่วยโรคปอดอักเสบที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 พบว่าใช้เวลารักษานานแตกต่างกันระหว่าง 5 – 20 วัน ขึ้นกับระดับความรุนแรงของอาการของผู้ป่วย(9) นอกจากนั้นการศึกษาจากศูนย์ควบคุมโรคติดเชื้อของประเทศเนเธอร์แลนด์แนะนำการใช้ยาคลอโรควินร่วมกับการให้อ็อกซิเจนในการรักษาผู้ป่วยภาวะฉุกเฉิน โดยในวันแรกของการรักษา ให้เริ่มใช้ยาคลอโรควีนเบส (chloroquine base) ขนาด 600 มก. หลังจากนั้น 12 ชม. ให้ลดขนาดยาเหลือ 300 มก. และในวันที่ 2 - 5 ให้ใช้ยาขนาด 300 มก. วันละ 2 ครั้ง และไม่ควรใช้ยาติดต่อกันนานเกิน 5 วัน เพื่อหลีกเลี่ยงอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้นจากการใช้ยา(10) 
ปัจจุบันนี้มีการศึกษาวิจัยเชิงทดลองทางคลินิกหลายรูปแบบที่กำลังดำเนินการศึกษาอยู่ในประเทศจีน จำนวน 23 การศึกษา ที่ทดสอบผลการใช้คลอโรควินหรือไฮดร็อกซี่คลอโรควินในขนาดการรักษาและรูปแบบการรักษาที่แตกต่างกันในการรักษาผู้ป่วยโรคโควิด-19 แต่การศึกษานั้นยังไม่สิ้นสุด นอกจากนั้นมีผู้เชี่ยวชาญทางการรักษาแสดงความคิดเห็นว่าผลการศึกษาทางคลินิกของคลอโรควินหรือไฮดร็อกซี่คลอโรควินยังให้ผลไม่แน่ชัดและบางการศึกษายังไม่มีคุณภาพพอที่จะสรุปประสิทธิผลของยาทั้งสองชนิดในการรักษาอาการผู้โรคป่วยโรคโควิด-19(6) 
ณ เวลานี้ จึงยังไม่สามารถสรุปได้ชัดเจนว่ายาทั้งสองชนิดให้ผลรักษาอาการป่วยจากโรค COVID-19 ได้หรือไม่ จึงจำเป็นต้องติดตามสรุปผลการรักษารวมทั้งความปลอดภัยจากการใช้ยาต่อไป (6,7) 
การเกิดอันตรกิริยาระหว่างยา 
ยานี้ถูกควบคุมการดูดซึมที่ลำไส้เล็กด้วยโปรตีนนำส่งชนิดหนึ่ง แต่มียาบางชนิดที่ยับยั้งโปรตีนนำส่งชนิดดังกล่าวทำให้เกิดการดูดซึมคลอโรควินหรือไฮดร็อกซี่คลอโรควินมากกว่าปกติ ได้แก่ ยาปฎิชีวนะกลุ่มแมคโคไลน์ (macrolides) ยาต้านอาเจียนชนิดบางชนิด ยารักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ยาต้านโรคซึมเศร้า ยาลดกรด เช่น cimetidine และยารักษาโรคจิตเภทบางชนิด เป็นต้นนอกจากนั้นควรระวังการเกิดอันตรกิริยากับยาชนิดอื่นที่อาจส่งเสริมความรุนแรงของการเกิดภาวะ prolong QT interval ของหัวใจด้วย(5,6,11) 
เดือน มี.ค. พ.ศ. 2563 มีการศึกษาทางคลินิกแบบเปิด (open-label non-randomized clinical trial) ศึกษาในผู้ป่วยโรคโควิด-19 จำนวน 36 คน แบ่งเป็นกลุ่มทดลองจำนวน 26 คน ได้รับไฮดร็อกซี่คลอโรควิน ขนาด 600 มก. ต่อวัน ติดต่อกันนาน 10 วัน เปรียบเทียบผลกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับยา ภายหลังจากการรักษา 6 วัน พบว่าร้อยละ 70 ของผู้ป่วยในกลุ่มทดลอง มีการลดลงชองเชื้อไวรัสได้มากกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งกลุ่มควบคุมมีการลดลงของเชื้อเพียงร้อยละ 12.5(12) เมื่อวิเคราะห์ต่อไปพบว่าในกลุ่มทดลองที่มีการใช้ยาไฮดร็อกซี่คลอโรควินร่วมกับยาฆ่าเชื้อแบคทีเรียชนิด azithromycin นั้น ผู้ป่วยทุกราย (ร้อยละ 100) สามารถกำจัดไวรัสลงได้ ขณะที่กลุ่มที่ได้ยาไฮดร็อกซี่คลอโรควินอย่างเดียวกำจัดไวรัสได้ร้อยละ 57.1 และกลุ่มควบคุมกำจัดไวรัสได้เพียงร้อยละ 12.5 ข้อมูลนี้ก่อให้เกิดความหวังในการใช้สูตรยานี้ในการรักษาอย่างมาก โดยเฉพาะในประเทศอเมริกา อย่างไรก็ตามผู้เชี่ยวชาญหลายท่านมีความกังวลเรื่องคุณภาพการศึกษาและการแปลผลเนื่องจากการศึกษานี้วัดประเมินผลจากจำนวนไวรัสที่ลดลงแต่ไม่ได้ระบุถึงผลการบรรเทาอาการแสดงของผู้ป่วย(13) 
นอกจากนั้นเมื่อพิจารณาในประเด็นของการเกิดอันตรกิริยาของยาไฮดร็อกซี่คลอโรควินเมื่อใช้ร่วมกับ azithromycin แล้ว พบว่า ไม่ควรใช้ยาทั้งสองชนิดร่วมกัน เพราะยาทั้งสองชนิดจะเกิดอันตรกิริยาต่อกัน(11) โดย 2 กลไกคือ

1. อันตรกิริยาจากผลทางเภสัชพลศาสตร์ ยาทั้งสองชนิดมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ชนิด QT interval prolongation เหมือนกัน หากใช้ร่วมกันจึงจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมากขึ้น
2. อันตรกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์ เนื่องจากไฮดร็อกซี่คลอโรควินถูกเมแทบอไลต์โดยเอนไซม์ตับหลายชนิด เช่น CYP3A4 และ CYP2D6 และยังมีเป็นซับสเตรทของ P-gp ในลำไส้เล็กที่ทำหน้าที่ผลักยาไฮดร็อกซี่คลอโรควินไม่ให้ถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือด ขณะ azithromycin มีผลยับยั้ง P-gp ได้แม้มีฤทธิ์ยับยั้ง P-gp ได้ไม่แรงมาก แต่การใช้ร่วมกันอาจมีผลทำให้ไฮดร็อกซี่คลอโรควินถูกดูดซึมเข้าสู่ลำไส้เล็กมากขึ้นและมีระดับยาในเลือดเพิ่มสูงขึ้น ซึ่งอาจทำให้เกิดอาการข้างเคียงจากยาสูงขึ้นตาม

สรุป 
ขณะนี้ยังไม่ทราบแน่ชัดเกี่ยวกับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและกลไกระดับโมเลกุลของคลอโรควินและไฮดร็อกซี่คลอโรควินในการยับยั้งเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 ข้อมูลปัจจุบันเป็นเพียงหลักฐานวิชาการจากการทดลองในหลอดทดลองเท่านั้นว่ายาสามารถฆ่าเชื้อ SARS-CoV-2 แม้มีหลักฐานทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าคลอโรควินและไฮดร็อกซี่คลอโรควิน ช่วยรักษาอาการแสดงเกี่ยวกับอาการทางเดินหายใจล้มเหลวเฉียบพลันในผู้ป่วย อย่างไรก็ตามขณะนี้การวิจัยเชิงทดลองทางคลินิกที่ได้มาตรฐานเกี่ยวกับการศึกษาผลของยาทั้งสองชนิดในการรักษาโรคโควิด-19 ยังมีจำกัด จึงต้องติดตามผลการศึกษาทางคลินิกในระยะยาวต่อไป และเนื่องจากยามีดัชนีการรักษาแคบ มีอาการไม่พึงประสงค์สูง รวมทั้งมีโอกาสเกิดอันตรกิริยากับยาชนิดอื่นได้หลายชนิด จึงไม่สมควรอย่างยิ่งที่ผู้ป่วยจะหาซื้อยามาใช้ในการรักษาด้วยตนเอง การรักษาที่ถูกต้องจำเป็นต้องอยู่ในการดูแลของแพทย์เท่านั้น 
 

แหล่งอ้างอิง/ที่มา

1. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020:105938. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105938
2. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264-8.
3. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases. 2020 Mar 9.
4. Savarino A1, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases? Lancet Infect Dis. 2003;3(11):722-7.
5. Ducharme J, Farinotti R. Clinical pharmacokinetics and metabolism of chloroquine. Clinical pharmacokinetics. 1996 Oct 1;31(4):257-74.
6. Yazdany J, Kim AH. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Annals of Internal Medicine. 2020 Mar 31. doi: 10.7326/M20-1334
7. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. Journal of critical care. 2020. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.03.005
8. Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020;43 E019–9.
9. http://www.simit.org/medias/1555-covid19-linee-guida-trattamento-01mar.pdf (Accessed on April 9th, 2020)
10. https://lci.rivm.nl/covid-19/bijlage/behandeladvies. (Accessed on April 9th, 2020)
11. https://www.apsf.org/ddi/summary-of-chloroquine-and-hydroxychloroquine-drug-drug-interactions/ (accessed on April 10, 2020)
12. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honor? S. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
13. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 4;105932. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932