Retatrutide: GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist สำหรับลดน้ำหนัก

Glucagon เป็นหนึ่งในฮอร์โมนที่กระตุ้นกระบวนการ gluconeogenesis, glycogenolysis และยับยั้ง glycogenesis ของตับ กระตุ้นการกระบวนการ lipolysis และยับยั้ง lipogenesis ที่ adipocyte อีกทั้งยังกระตุ้นการสร้าง ketone bodies กระตุ้นการทำงานของ mitochondria และลด oxidative stress ที่ตับ นอกจากนี้ยังช่วยเพิ่มความรู้สึกอิ่ม ลดความอยากอาหาร ส่งผลให้ glucagon มีคุณสมบัติโดดเด่นในด้านการใช้พลังงานจากการเผาผลาญน้ำตาลและไขมัน รวมถึงความสามารถในการลดน้ำหนักด้วย อย่างไรก็ตามในปัจจุบันยังไม่มียาใดที่ออกฤทธิ์เหมือน glucagon สำหรับใช้จริงในทางปฏิบัติ โดยยาที่ใช้ลดน้ำหนักและรักษาโรคอ้วนซึ่งได้รับข้อบ่งใช้จาก USFDA แล้ว ได้แก่ glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist (semaglutide, liraglutide) และ dual GLP-1/GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide หรือ gastric inhibitory peptide) receptor agonist (tirzepatide)

Retatrutide เป็นยาฉีดฮอร์โมนที่มีกลไกการออกฤทธิ์แบบ triple agonist คือ GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist ด้วยโครงสร้างที่สามารถจับกับตัวรับทั้ง 3 ตัวจึงให้ผลลดน้ำหนักได้ดีกว่ายา 2 กลุ่มที่ได้กล่าวไป ล่าสุดมีการศึกษา phase 2, double-blind, randomized, placebo-controlled trial ในผู้ป่วยที่มี BMI ≥30 kg/m2 หรือมี BMI ระหว่าง 27-30 kg/m2 ร่วมกับมีภาวะที่เกี่ยวข้องกับน้ำหนักตัว โดยให้การรักษาด้วย retatrutide ขนาดต่าง ๆ เปรียบเทียบกับยาหลอก พบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้ retatrutide ขนาดสูงสุด 12 mg สามารถลดน้ำหนักได้เฉลี่ย 17.5% ใน 24 สัปดาห์ และ 24.2% ใน 48 สัปดาห์ ซึ่งน้ำหนักที่ลดลงเกิดขึ้นพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงที่ดีขึ้นของขนาดเส้นรอบเอว ความดันโลหิต ระดับน้ำตาลในเลือด รวมไปถึงค่าไขมันในเลือด โดยในการประชุมวิชาการของ The European Society of Cardiology (ESC) เมื่อปี ค.ศ. 2024 บริษัทเจ้าของสิทธิบัตร retatrutide ได้นำเสนอผลการวิเคราะห์ข้อมูลเพิ่มเติมจากการศึกษาข้างต้นที่แสดงให้เห็นว่ายาสามารถลดระดับ non-HDL-C ได้สูงสุดที่ 22.2% ใน 24 สัปดาห์ และ 26.9% ใน 48 สัปดาห์ ลดระดับ apoB ได้ 19.6% ใน 24 สัปดาห์และ 24.2% ใน 48 สัปดาห์ ส่วนระดับไตรกลีเซอไรด์และ apoC-III สามารถลดลงได้ถึง 40.6% และ 38.0% ตามลำดับใน 48 สัปดาห์ ซึ่งเป็นการแสดงให้เห็นว่า retatrutide สามารถลดระดับไขมันในเลือดและน่าจะช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจได้

เอกสารอ้างอิง

1. Jakubowska A, Roux CWL, Viljoen A. The road towards triple agonists: glucagon-like peptide 1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon receptor - an update. Endocrinol Metab (Seoul). 2024; 39(1):12-22.

2. Scheen AJ, Lefèbvre PJ. Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(2):129-38.

3. Tchang BG, Aras M, Kumar RB, Aronneet LJ. Pharmacologic treatment of overweight and obesity in adults. Endotext [Internet]. 2024 [cited 2024 Sep 13]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279038/.

4. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity - a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023; 389(6):514-526.

5. GlobalData Healthcare. ESC 2024: Retatrutide improves lipid and cardiovascular risk profile in Phase II trial. Clinical Trials Arena [Internet]. 2024 [cited 2024 Sep 16]. Available from: https://www.clinicaltrialsarena.com/analyst-comment/esc-2024-retatrutide-lipid-cardiovascular-risk-profile-phase-ii/?cf-view.