Inclisiran…PCSK9 inhibitor (small interfering RNA) ชนิดฉีดทุก 6 เดือนใช้ลดโคเลสเตอรอล

PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) เป็นเอนไซม์ที่มีบทบาทในการควบคุม cholesterol homeostasis พบส่วนใหญ่ที่ตับ เมื่อเอนไซม์นี้จับกับ epidermal growth factor-like repeat A domain ของ low-density lipoprotein receptor (LDLR) ให้เกิด LDLR degradation เมื่อมี LDLR ลดลงจะลดการนำ low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) เข้าเซลล์ตับ จึงลดเมแทบอลิซึมของ LDL-C หาก PCSK9 ทำงานมากเกินไปจะทำให้เกิดภาวะโคเลสเตอรอลในเลือดสูง ดังนั้นสารที่มีฤทธิ์ยับยั้ง PCSK9 (PCSK9 inhibitors) จึงลดระดับโคเลสเตอรอลในเลือดได้ มี PCSK9 inhibitors ในกลุ่ม monoclonal antibodies ออกจำหน่ายแล้ว ได้แก่ evolocumab และ alirocumab เมื่อไม่นานมานี้มี PCSK9 inhibitor ชนิดใหม่ออกวางจำหน่าย คือ inclisiran ยานี้เป็น small interfering RNA (siRNA) หรือเรียกอย่างอื่นว่า short interfering RNA หรือ silencing RNA ออกฤทธิ์ลดการแสดงออกของยีนที่สร้าง PCSK9 (จึงยับยั้งการสร้าง PCSK9) มีข้อบ่งใช้ในผู้ใหญ่สำหรับรักษาภาวะโคเลสเตอรอลในเลือดสูง ในผู้ที่มี heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) หรือผู้ที่กำลังมี/เคยมี atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้ต้องการรักษาเพิ่มเติมด้วยยาลด LDL-C ร่วมกับการควบคุมอาหารและการใช้ยาลดไขมันในเลือดกลุ่ม statins ขนาดสูงสุด (ที่ทนต่อการใช้ยาได้) ผลิตในรูปยาฉีด บรรจุในหลอดยาฉีดพร้อมใช้สำหรับการให้ยาครั้งเดียว (single-dose prefilled syringe) มีตัว 284 มิลลิกรัม/1.5 มิลลิลิตร ขนาดที่แนะนำ (ใช้ร่วมกับยาในกลุ่ม statins ขนาดสูงสุด) คือ 284 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนังครั้งเดียว จากนั้นฉีดอีกครั้งใน 3 เดือนต่อมา และหลังจากนั้นต่อ ๆ มาให้ฉีดทุก 6 เดือน

การศึกษาที่มาสนับสนุนข้อบ่งใช้ข้างต้นเป็น multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial นาน 18 เดือน จำนวน 3 การศึกษา ในผู้ป่วยผู้ใหญ่รวม 3,457 คน ที่มี HeFH หรือกำลังมี/เคยมี ASCVD ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้ใช้ยาลดไขมันในเลือดกลุ่ม statins ขนาดสูงสุด (ที่ทนต่อการใช้ยาได้) และต้องการรักษาเพิ่มเติมด้วยยาลด LDL-C ในทุกการศึกษาแบ่งผู้ป่วยแบบ 1:1 เพื่อให้ inclisiran ขนาด 284 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง ในวันที่ 1, 90, 270 และ 450 เปรียบเทียบกับยาหลอก ประเมินผลในวันที่ 510 โดยดูการลดลงของ LDL-C จากค่าเริ่มต้น ในการศึกษาที่ 1 (n=1,561) และการศึกษาที่ 2 (n=1,414) ทำในผู้ป่วยที่กำลังมี/เคยมี ASCVD ผลการศึกษาพบว่ากลุ่มที่ได้รับยามีระดับ LDL-C ลดลงมากกว่ากลุ่มยาหลอก (ค่าความแตกต่างกัน) -52% (95% CI: -56%, -49%; p<0.0001) ในการศึกษาที่ 1 และ -51% (95% CI: -54%, -47%; p<0.0001) ในการศึกษาที่ 2 ส่วนการศึกษาที่ 3 (n=482) ทำในผู้ป่วย HeFH พบว่ากลุ่มที่ได้รับยามีระดับ LDL-C ลดลงมากกว่ากลุ่มยาหลอก (ค่าความแตกต่างกัน) -48% (95% CI: -54%, -42%; p<0.0001) สำหรับผลไม่พึงประสงค์ของ inclisiran ที่พบได้บ่อย (≥3%) ช่วงที่ทำการศึกษาทางคลินิก ได้แก่ ปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีด ปวดข้อ ติดเชื้อที่ทางเดินปัสสาวะ ท้องเดิน หลอดลมอักเสบ ปวดแขนขา และหายใจลำบาก

อ้างอิงจาก:

(1) Leqvio (inclisiran) injection, for subcutaneous use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4909732, revised: 12/2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214012lbl.pdf; (2) German CA, Shapiro MD. Small interfering RNA therapeutic inclisiran: a new approach to targeting PCSK9. BioDrugs 2020;34:1-9; (3) Lamb YN. Inclisiran: first approval. Drugs 2021;81:389-95.