Vosoritide…C type natriuretic peptide analog สำหรับรักษาภาวะแคระที่เกิดจากกระดูกอ่อนไม่เจริญ (achondroplasia)

Achondroplasia เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่กระดูกอ่อนไม่เจริญเติบโตไปเป็นกระดูก ส่งผลกระทบต่อกระดูกส่วนยาว (long bone) ทำให้เด็กมีแขนและขาสั้น ตัวเตี้ย เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของการเกิดภาวะแคระ (dwarfism) ซึ่งเมื่อโตเป็นผู้ใหญ่จะมีความสูงโดยเฉลี่ย 131 เซนติเมตรในผู้ชายและ 123 เซนติเมตรในผู้หญิง ความผิดปกติของ achondroplasia ไม่ได้เกิดที่การสร้างกระดูกอ่อน แต่เกิดจากกระดูกอ่อนไม่เจริญไปเป็นกระดูกหรือเจริญช้าผิดปกติ สาเหตุของ achondroplasia เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) บน chromosome 4p16.3 ซึ่ง FGFR3 protein พบได้ที่กระดูกอ่อนและเนื้อเยื่ออื่นบางชนิด ที่กระดูกอ่อนมีบทบาทควบคุมการสร้างกระดูก (ossification) การกลายพันธุ์ของยีน FGFR3 ทำให้ FGFR3 protein ทำงานมากขึ้น (gain-of-function mutation) จนเกิดการยับยั้ง chondrocyte proliferation (ผ่าน MAPK/ERK pathway) และการสร้างกระดูกแท่งยาว ยังไม่มียาสำหรับรักษาโดยเฉพาะ การรักษาใช้การทำศัลยกรรมเพิ่มความยาวของกระดูกแขนและขา และการใช้ growth hormone เพื่อรักษาภาวะแทรกซ้อนบางอย่าง ได้มีความพยายามในการคิดค้นยาที่ออกฤทธิ์ต่อ FGFR3 หรือ FGFR3 downstream signaling อย่างต่อเนื่อง และเมื่อเร็ว ๆ นี้มียาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง FGFR3 downstream signaling ออกวางจำหน่าย คือ vosoritide ยานี้เป็น C type natriuretic peptide analog ออกฤทธิ์จับกับตัวรับ (natriuretic peptide receptor ชนิด NPR-B) บนเซลล์กระดูกอ่อน และขัดขวางการทำงานของ RAF-1 protein (จึงยับยั้ง MAPK/ERK pathway) ในสหภาพยุโรป vosoritide ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้สำหรับรักษา achondroplasia ในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 2 ปีขึ้นไปซึ่ง epiphyses (growth plates) ยังไม่ปิด ส่วนในประเทศสหรัฐอเมริกายาดังกล่าวได้รับอนุมัติแบบเร่งด่วนในข้อบ่งใช้สำหรับเพิ่มการเจริญเติบโตในผู้ป่วย achondroplasia ในเด็กอายุตั้งแต่ 5 ปีขึ้นไปซึ่ง epiphyses ยังไม่ปิด ผลิตในรูปยาผงปราศจากเชื้อ บรรจุในขวดยาสำหรับการใช้ครั้งเดียว มีขนาด 0.4, 0.56 และ 1.2 มิลลิกรัม เพื่อทำเป็นสารละลายสำหรับฉีดเข้าใต้ผิวหนังวันละ 1 ครั้ง ขนาดที่ใช้ขึ้นกับน้ำหนักตัว เช่น 10-11 กิโลกรัม ฉีด 0.24 มิลลิกรัม, 12-16 กิโลกรัม ฉีด 0.28 มิลลิกรัม,… , 60-89 กิโลกรัม ฉีด 0.7 มิลลิกรัม และตั้งแต่ 90 กิโลกรัมขึ้นไป ฉีด 0.8 มิลลิกรัม (โดยเฉลี่ย 15 ไมโครกรัม/กิโลกรัม)

การศึกษาที่สนับสนุนประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ vosoritide (เช่น กรณีของข้อบ่งใช้ในประเทศสหรัฐอเมริกา) เป็นการศึกษาแบบ multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial ระยะที่ 3 ศึกษานาน 52 สัปดาห์ ในผู้ป่วย achondroplasia จำนวน 121 คน อายุ 5.1-14.9 ปี มีผู้ชายและผู้หญิงจำนวนใกล้เคียงกัน แบ่งเป็นกลุ่มที่ได้รับ vosoritide (n=60) ในขนาด 15 ไมโครกรัม/กิโลกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนังวันละ 1 ครั้ง และกลุ่มยาหลอก (n=61) ประเมินผลการศึกษา (primary efficacy endpoint) ด้วยอัตราการเติบโตที่เพิ่มขึ้นใน 1 ปี (annualized growth velocity) ในสัปดาห์ที่ 52 พบว่ากลุ่มที่ได้รับ vosoritide มีอัตราการเติบโตที่เพิ่มขึ้นจากค่าเริ่มต้นมากกว่ากลุ่มยาหลอก 1.57 เซนติเมตร/ปี (95% CI=1.22-1.93) สำหรับผลไม่พึงประสงค์ของ vosoritide ที่พบ (>10%) ได้แก่ ตำแหน่งที่ฉีดมีรอยแดง บวม ผื่นคัน, อาเจียน, ปวดข้อ, ความดันโลหิตลดลง และทางเดินอาหารอักเสบ

อ้างอิงจาก:

(1) Voxzogo (vosoritide) for injection, for subcutaneous use. Highlights of prescribing information. Revised: 11/2021.https://www.voxzogo.com/prescribing_information.pdf; (2) Voxzogo (vosoritide) summary of product characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/voxzogo-epar-product-information_en.pdf; (3) Duggan S. Vosoritide: first approval. Drugs 2021;81:2057-62; (4) Wrobel W, Pach E, Ben-Skowronek I. Advantages and disadvantages of different treatment methods in achondroplasia: a review. Int J Mol Sci 2021. doi: 10.3390/ijms22115573.