ยาต้านแบคทีเรียกลุ่ม β-lactams (beta-lactam antibacterials) มี β-lactam ring อยู่ในโครงสร้าง แบ่งเป็นหลายกลุ่ม เช่น penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems เป็นยากลุ่มใหญ่ที่นำมาใช้ประโยชน์อย่างกว้างขวางและมีบทบาทมากในการช่วยชีวิตมนุษย์ อย่างไรก็ตาม ปัญหาสำคัญของการใช้ยาเหล่านี้คือการดื้อยาที่เกิดกับแบคทีเรียพวก multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. (ทั้ง 3 ชนิดนี้เป็นแบคทีเรียแกรมลบ) และแบคทีเรียอื่นที่สร้าง metallo-β-lactamases การดื้อยาเกิดจากแบคทีเรียสร้างเอนไซม์ β-lactamases (β-lactam-hydrolyzing enzymes) มาสลายโครงสร้างที่เป็น β-lactam ring ปัจจุบัน β-lactamases มีมากกว่า 1,800 ชนิด แบ่งตามคุณสมบัติที่แตกต่างกันในระดับโมเลกุลและ/หรือการเรียงตัวของกรดอะมิโน ออกเป็น 4 กลุ่ม (Ambler classification) คือ A, B, C และ D ซึ่งเอนไซม์ในกลุ่ม A, C และ D มี serine เป็นตำแหน่งที่สำคัญสำหรับการทำงานของเอนไซม์ ส่วนเอนไซม์กลุ่ม B เป็น metallo-β-lactamases ซึ่งต้องใช้ zinc ions จับที่ active site ของเอนไซม์ เพื่อแก้ไขปัญหาเรื่องการดื้อยาจึงมีการคิดค้นยาที่ยับยั้ง β-lactamases (β-lactamase inhibitors)
ยาที่ยับยั้ง β-lactamases เริ่มนำมาใช้ตั้งแต่ช่วงกลางทศวรรษ 1980 ยารุ่นแรกที่วางจำหน่ายได้แก่ clavulanic acid, sulbactam และ tazobactam (clavulanic acid เป็นยาชนิดแรกที่วางจำหน่ายโดยทำเป็นยาสูตรผสม amoxycillin/clavulanate) ยาเหล่านี้มีโครงสร้างที่เป็น β-lactam backbone อยู่ด้วย ส่วนยาชนิดใหม่ เช่น avibactam, relebactam, nacubactam, zidebactam, vaborbactam ไม่มี β-lactam backbone ในโครงสร้าง (non-β-lactam β-lactamase inhibitors) ยา 4 ชนิดแรกจัดอยู่ในกลุ่ม diazabicyclooctanes ตามลักษณะโครงสร้าง ส่วน vaborbactam มีโครงสร้างต่างออกไป โดยมีส่วนที่เป็น cyclic boronic acid ยาชนิดใหม่ที่กล่าวมานี้มีเพียง avibactam และ vaborbactam ที่มีจำหน่ายแล้ว ซึ่ง avibactam มีจำหน่ายมาระยะหนึ่งแล้วในรูปยาสูตรผสม ceftazidime/avibactam ส่วน vaborbactam เพิ่งมีจำหน่ายในบางประเทศเมื่อเร็วๆ นี้ในรูปยาสูตรผสม meropenem/vaborbactam สำหรับ relebactam นั้นขณะนี้ยังอยู่ระหว่างทำการศึกษาซึ่งคาดว่าจะมีจำหน่ายในอีกไม่นาน ฤทธิ์ในการยับยั้ง β-lactamases ของยาทุกชนิดที่มีจำหน่ายอยู่ขณะนี้ล้วนออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ที่ตำแหน่ง serine (serine β-lactamase inhibitors) ไม่มีฤทธิ์ต่อ metallo-β-lactamases ซึ่งเป็นเอนไซม์กลุ่ม B ยารุ่นแรกทั้งสามชนิด (clavulanic acid, sulbactam และ tazobactam) ยับยั้งเฉพาะเอนไซม์กลุ่ม A ส่วนยาชนิดใหม่มีฤทธิ์กว้างขึ้น สามารถยับยั้งเอนไซม์กลุ่ม C ได้ และ avibactam ยังยับยั้งเอนไซม์กลุ่ม D ได้ด้วย (ดูตาราง)
อ้างอิงจาก
(1) Docquier JD, Mangani S. An update on β-lactamase inhibitor discovery and development. Drug Resist Updat 2018;36:13-2; (2) Wong D, van Duin D. Novel beta-lactamase inhibitors: unlocking their potential in therapy. Drugs 2017;77:615-28; (3) Ju LC, Cheng Z, Fast W, Bonomo RA, Crowder MW. The continuing challenge of metallo-β-lactamase inhibition: mechanism matters. Trends Pharmacol Sci 2018. doi: 10.1016/j.tips.2018.03.007.
