Guanylate cyclases (GCs) เป็นเอนไซม์ที่เปลี่ยน guanosine triphosphate (GTP) ให้เป็น cyclic guanosine monophosphate (cGMP) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแบ่งเป็นชนิดย่อยได้ไม่น้อยกว่า 8 ชนิด (GC-A ถึง GC-H) guanylate cyclase-C (ชื่ออื่น: guanylyl cyclase C, guanylate cyclase 2C, GC-C) มีบทบาทสำคัญที่ลำไส้โดยทำหน้าที่เป็นตัวรับ (receptor) อยู่ที่เซลล์เมมเบรนของเซลล์เยื่อบุผนังลำไส้ ช่วยควบคุมสมดุลน้ำและอิเล็กโทรไลต์ ซึ่งที่เซลล์เมมเบรนของเซลล์เยื่อบุผนังลำไส้มีการควบคุมควบคุมสมดุลน้ำและอิเล็กโทรไลต์ผ่านหลายช่องทาง (ดูรูป) ได้แก่ (1) sodium-hydrogen (Na+/H+) exchanger (ชื่ออื่น: sodium-proton exchanger, sodium-hydrogen antiporter) ช่วยนำโซเดียมจากลูเมน (lumen) ในลำไส้เข้าสู่ภายในเซลล์โดยแลกเปลี่ยนกับไฮโดรเจน จึงเป็นการช่วยดูดซึมโซเดียม (และน้ำ) จากลำไส้เข้าสู่ร่างกาย ซึ่ง tenapanor ออกฤทธิ์ยับยั้ง Na+/H+ exchanger ได้ ขณะนี้อยู่ระหว่างทำการศึกษาเพื่อใช้รักษาโรคลำไส้ทำงานแปรปรวนชนิดท้องผูกเด่น (constipation-predominant irritable bowel syndrome) และใช้รักษาภาวะฟอสเฟตในเลือดสูง (hyperphosphatemia) ในผู้ป่วยโรคไต (2) GC-C receptor ซึ่ง GC-C เพิ่มการสร้าง cGMP ทำให้เกิดการขับโซเดียมออกสู่ลูเมน (ดูข้อมูลเพิ่มเติมข้างล่าง) ซึ่ง linaclotide, plecanatide และ dolcanatide ออกฤทธิ์กระตุ้น GC-C receptor ยาชนิดแรกมีจำหน่ายแล้วในบางประเทศสำหรับใช้รักษาโรคลำไส้ทำงานแปรปรวนชนิดท้องผูกเด่นและโรคท้องผูกเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุ (chronic idiopathic constipation) ขณะนี้มีผู้สนใจศึกษาถึงบทบาทในการนำมาใช้รักษาโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และโรคอื่นๆ ส่วน plecanatide มีจำหน่ายแล้วในบางประเทศสำหรับใช้รักษาโรคท้องผูกเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุ สำหรับ dolcanatide ยังอยู่ระหว่างทำการศึกษาเพื่อนำมาใช้รักษาโรคลำไส้ใหญ่อักเสบ (ulcerative colitis) และอาการท้องผูกจากยาโอปิออยด์ (opioid-induced constipation) และ (3) chloride channel เป็นทางผ่านสำหรับคลอไรด์จากภายในเซลล์ลำไส้ออกสู่ลูเมน (ไอออนชนิดอื่นผ่านได้บ้าง) ซึ่ง lubiprostone เป็น chloride channel activator มีจำหน่ายแล้วในบางประเทศสำหรับใช้รักษาโรคท้องผูกเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุ โรคท้องผูกที่สัมพันธ์กับโรคลำไส้ทำงานแปรปรวนในผู้หญิง และอาการท้องผูกจากยาโอปิออยด์
ในกรณีของ GC-C receptor นั้น สารภายในร่างกายที่กระตุ้นตัวรับนี้ได้ คือ guanylin (มีกรดอะมิโน 15 ตัว) และ uroguanylin (มีกรดอะมิโน 16 ตัว) ซึ่งสารทั้งสองนี้เป็น paracrine hormones สารจากนอกร่างกายกระตุ้นตัวรับนี้ได้เช่นกัน เช่น ท็อกซินของแบคทีเรีย Escherichia coli ชนิด heat-stable enterotoxins ที่ทำให้เกิดอาการท้องเดิน เมื่อมีการกระตุ้น GC-C จะเพิ่มการสร้าง cGMP ดังกล่าวแล้วข้างต้น ซึ่ง cGMP จะกระตุ้น cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) เพิ่มการขับคลอไรด์ ไบคาร์บอเนต โซเดียมและน้ำเข้าสู่ภายในลูเมนของลำไส้ และเพิ่มการเคลื่อนไหวของลำไส้ นอกจากนี้การกระตุ้น GC-C ยังทำให้ Na+/H+ exchanger ทำงานลดลงจึงลดการดูดซึมโซเดียมเข้าร่างกาย ทำให้มีการขับน้ำตามออกมาเพื่อปรับ ionic gradient ด้วยเหตุนี้ GC-C หรือ GC-C receptor จึงเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจในการคิดค้นยาเพื่อใช้ในการรักษาโรคในระบบทางเดินอาหาร โรคไต โรคความดันโลหิตสูง เป็นต้น
อ้างอิงจาก:
(1) Koliani-Pace J, Lacy BE. Update on the management of chronic constipation. Curr Treat Options Gastroenterol 2017;15:126-34; (2) Blomain ES, Pattison AM, Waldman SA. GUCY2C ligand replacement to prevent colorectal cancer. Cancer Biol Ther 2016;17:713-8; (3) Uranga JA, Castro M, Abalo R. Guanylate cyclase C: a current hot target, from physiology to pathology. Curr Med Chem 2017; doi: 10.2174/0929867325666171205150310.
