Neprilysin (หรือ membrane metallo-endopeptidase, neutral endopeptidase, NEP) เป็นเอนไซม์ที่ย่อยสลาย atrial natriuretic peptide (ANP) และ brain natriuretic peptide (BNP) ซึ่งเปปไทด์สองชนิดนี้ช่วยลดปริมาตรเลือด เอนไซม์นี้ยังย่อยสลายเปปไทด์ชนิดอื่นรวมทั้งเปปไทด์ฮอร์โมน เช่น glucagon, oxytocin, enkephalins, bradykinin, substance P, angiotensin I, angiotensin II, endothelin-1 แม้ว่า neprilysin จะพบได้ทั่วร่างกายแต่พบมากสุดที่ brush border ของท่อไตส่วนต้น (proximal renal tubules) ดังนั้นการยับยั้งเอนไซม์นี้ด้วย neprilysin inhibitors จึงลดการทำลายเปปไทด์เหล่านั้น ซึ่งการมี natriuretic peptides (ANP และ BNP), bradykinin และ substance P คงอยู่มากขึ้นจะส่งผลให้เพิ่มการขับโซเดียมออกทางปัสสาวะ หลอดเลือดขยาย และต้านการเจริญของเซลล์ (anti-proliferative effect) ซึ่งน่าจะให้ผลดีต่อโรคของระบบหัวใจและหลอดเลือด เช่น โรคความดันโลหิตสูงและภาวะหัวใจล้มเหลว
อย่างไรก็ตาม การที่ neprilysin ย่อยสลาย angiotensin II และ endothelin-1 ได้ด้วยเช่นกัน ดังนั้นการยับยั้งเอนไซม์นี้จะทำให้ angiotensin II และ endothelin-1 คงอยู่มากขึ้นด้วยและจะให้ผลตรงกันข้ามกับการที่มี natriuretic peptides คงอยู่มากขึ้น (ดูตาราง) ด้วยเหตุนี้การใช้ neprilysin inhibitor โดยลำพังจึงให้ผลไม่ดี ทำให้มีแนวคิดในการใช้ neprilysin inhibitor ร่วมกับ angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor หรือ angiotensin receptor blocker (ARB) หรือพัฒนายาที่มีฤทธิ์ยับยั้งทั้ง NEP และ ACE (dual NEP/ACE inhibitor) เช่น omapatrilat แม้ว่ายานี้จะมีประสิทธิภาพดีแต่ก็พบอาการไม่พึงประสงค์เกี่ยวกับ angioedema ได้มาก เนื่องจากทั้ง ACE และ NEP ล้วนย่อยสลาย bradykinin ได้ จึงยังไม่ได้นำ omapatrilat มาใช้ประโยชน์ทางการแพทย์ สำหรับยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง NEP (ไม่ได้ยับยั้ง ACE) และมีจำหน่ายแล้วได้แก่ sacubitril โดยทำเป็นยาสูตรผสมร่วมกับ valsartan ใช้รักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง (chronic heart failure)
อ้างอิงจาก:
(1) Bavishi C, Messerli FH, Kadosh B, Ruilope LM, Kario K. Role of neprilysin inhibitor combinations in hypertension: insights from hypertension and heart failure trials. Eur Heart J 2015;36:1967-73; (2) Lillyblad MP. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition in chronic systolic heart failure: understanding the new paradigm. Ann Pharmacother 2015, DOI: 10.1177/1060028015593093; (3) Paulis L, Rajkovicova R, Simko F. New developments in the pharmacological treatment of hypertension: dead-end or a glimmer at the horizon? Curr Hypertens Rep 2015;17:557. doi: 10.1007/s11906-015-0557-x.
