การทำนายสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของสารต้านโปรตีน FtsZ |
| โดย: จีระนันท์ ทองแดง, ณัฏยา ฤกษ์รุจิพิมล ปีการศึกษา: 2552 กลุ่มที่: 4 อาจารย์ที่ปรึกษา: จตุรงค์ ประเทืองเดชกุล , ม.ล.สุมาลย์ สาระยา ภาควิชา: ภาควิชาจุลชีววิทยา Keyword: สารต้านโปรตีน FtsZ , สารต้านโปรตีนเชิงซ้อน FtsZ-ZipA , เภสัชจลนศาสตร์ , ADMET, FtsZ inhibitors, FtsZ-ZipA inhibitors, Pharmacokinetics , ADMET |
| บทคัดย่อ: โครงการพิเศษนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อทำนายสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของสารที่มีฤทธิ์ต้านโปรตีน FtsZ และโปรตีนเชิงซ้อน FtsZ-ZipA ซึ่งจำเป็นต่อการสร้าง Z-ring เมื่อเริ่มเข้าสู่กระบวนการแบ่งตัวของแบคทีเรีย จำนวน 176 โครงสร้าง ซึ่งจัดเป็นกลุ่มสารที่มีฤทธิ์ต้านโปรตีน FtsZ (93 โครงสร้าง) จำนวน 4 กลุ่ม ได้แก่ กลุ่มที่ 1 GTP analogues (29 โครงสร้าง) กลุ่มที่ 2 Taxanes (29 โครงสร้าง) กลุ่มที่ 3 Alkoxybenzamides (11 โครงสร้าง) กลุ่มที่ 4 กลุ่มอื่นๆ (24 โครงสร้าง) กลุ่มสารที่มีฤทธิ์ต้านโปรตีนเชิงซ้อน FtsZ-ZipA จำนวน 4 กลุ่ม กลุ่มที่ 5 3-(2-indolyl)piperidines (16 โครงสร้าง) กลุ่มที่ 6 2-phenylindoles (30 โครงสร้าง) กลุ่มที่ 7 Indolo [2,3-a]quinolizin-7-ones (20 โครงสร้าง) กลุ่มที่ 8 กลุ่มอื่นๆ (17 โครงสร้าง) สมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของกลุ่มสารดังกล่าวถูกทำนายโดยโปรแกรม Accelrys Discovery studio 2.1 (Module ADMET) ผลการทำนายพบว่า สารที่ถูกดูดซึมผ่านสำไส้เล็ก (human intestinal absorption) ได้ดี ได้แก่ สารในกลุ่ม (3) (7) และ (8) สารที่มีค่าการละลายในน้ำ (aqueous solubility) ได้ดี ได้แก่ สารในกลุ่ม (1) และ (3) สารที่สามารถผ่านสิ่งกั้นสมองกับเลือด (blood brain barrier penetration) ได้ดี ได้แก่ สารในกลุ่ม (5) และ (6) สารที่มีสมบัติเป็นตัวยับยั้งไซโตโครม พี450 CYP2D6 ได้แก่ สารในกลุ่ม (6) และ (7) จากการทำนายค่าความเป็นพิษต่อตับ (hepatotoxicity) พบว่า สารในกลุ่ม (5) และ (7) ไม่เป็นพิษต่อตับ นอกจากนี้พบว่าสารในกลุ่ม (5) และ (6) มีความสามารถในการยึดเกาะกับโปรตีนในพลาสมา (plasma protein binding) ได้ดี โดยสรุปสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ได้จากการทำนายด้วยคอมพิวเตอร์ สามารถนำมาใช้เพื่อการคัดกรองเบื้องต้นสำหรับสารที่มีฤทธิ์ต้านโปรตีน FtsZ และโปรตีนเชิงซ้อน FtsZ-ZipA เพื่อนำมาศึกษาและพัฒนาเป็นยาต้านจุลชีพชนิดใหม่ต่อไปในอนาคต |
| abstract: The purpose of this special project is to predict pharmacokinetics related properties of FtsZ and FtsZ-ZipA inhibitors which play important roles in the formation of Z-ring in bacterial cell division. Total of 176 compounds were collected from literatures. The FtsZ inhibitors were classified into 4 groups: (1) GTP analogues (29 structures), (2) taxanes (29 structures),, (3) 3-methoxybenzamides (11 structures), and (4) miscellaneous group (24 structures),. The FtsZ-ZipA inhibitors were classified into 4 groups: (5) 3-(2-indolyl)piperidines (16 structures), (6) 2-phenyl indoles (30 structures), (7) indolo[2,3-a]quinolizin-7-ones (20 structures), and (8) miscellaneous group (17structures). The pharmacokinetics related properties of these compounds were predicted by the Accelrys Discovery Studio 2.1 (Module ADMET). The results showed that compounds in group (3),(7) and (8) had high level of human intestinal absorption. The aqueous solubility of compounds in group (1) and (3) were good soluble. For blood brain barrier penetration, the high penetrants were predicted for compounds in group (5) and (6). The results showed that compounds in group (6) and (7) were inhibitors for cytochrome P450 CYP2D6. The prediction of hepatotoxicity indicated that compounds in group (5) and (7) were non-toxic. The majority of compounds in group (5) and (6) were predicted as high plasma protein binding substances. In conclusion, the in silico prediction of pharmacokinetics related properties enable us to use for preliminary screening of FtsZ and FtsZ-ZipA inhibitors in order to further study and develop these compounds as new generation of antimicrobial agents in the future. |
| . |