การค้นหายาต้านการเกาะกลุ่มของแอมีลอยด์เบต้าและยับยั้งการทำงานของเอนไซม์อะซิทิล- และ บิวทิริลโคลีนเอสเทอเรสตัวใหม่ โดยพัฒนาจากอนุพันธ์ของกรดเฟอรูริกและวานิลลิก |
| โดย: นายวุฒิพร วงศ์เลิศศิริ,นายอัครวิทย์ ฉัตรเกษ ปีการศึกษา: 2555 กลุ่มที่: 24 อาจารย์ที่ปรึกษา: กิตติศักดิ์ ศรีภา , จตุรงค์ ประเทืองเดชกุล , วรวรรณ กิจผาติ ภาควิชา: ภาควิชาเภสัชเคมี Keyword: การเกาะกลุ่มของแอมีลอยด์เบต้า, อะซิลโคลีนเอสเทอเรส, บิวทิริลโคลีนเอสเทอเรส, กรดเฟอรูริก, กรดวานิลลิก, โรคอัลไซเมอร์, Amyloid-beta (Aβ) aggregation, Acetylcholinesterase, Butyrylcholinesterase, Ferulic acid, Vanillic acid, Alzheimer’s disease |
| บทคัดย่อ: อนุพันธ์ตัวใหม่ของกรดเฟอรูริกและกรดวานิลลิกได้ถูกออกแบบ สังเคราะห์และประเมิน 3 ฤทธิ์การยับยั้งของ การเกาะกลุ่มของแอมีลอยด์เบต้า การทำงานของเอนไซม์อะซิทิล- และ บิวทิริลโคลีนเอสเทอเรส สารจำนวน 6 ตัวได้ถูกออกแบบและสังเคราะห์โดยใช้ปฏิกิริยาคลิก โดยเริ่มจากการทำปฏิกิริยาของกรดเฟอรูริกและกรดวานิลลิกกับโพรพาจิลเอมีนและโพรพาจิลแอลกอฮอล์ เพื่อให้ได้สารตั้งต้นที่มีเทอร์มินอล อัลไคน์ (ปริมาณ 19-52%) การทำปฏิกิริยาอะซิเดชันของอนุพันธ์เบนซิล คลอไรด์ ทำให้ได้สารตั้งต้นชนิดเบนซิลเอไซด์ ปริมาณปานกลาง (37-46%) ภายใต้สภาวะมาตรฐานของปฏิกิริยาคลิก การทำปฏิกิริยาของสารตั้งต้นทั้งสองชนิด ทำให้ได้อนุพันธ์ที่ออกแบบไว้ในปริมาณที่แตกต่างกัน (36-91%) ในการทดสอบฤทธิ์ทางชีววิทยาใช้วิธีวิเคราะห์ปริมาณจากการเรืองแสงของ ไธโอฟลาวิน ที และ วิธีเอลแมน เพื่อทดสอบฤทธิ์การยับยั้งการเกาะกลุ่มของแอมีลอยด์เบต้าและยับยั้งการทำงานของอะซิทิล- และ บิวทิริลโคลีนเอสเทอเรส ในการอธิบายการจับกันของสารที่ออกแบบกับโปรตีนเป้าหมาย ใช้โปรแกรม Discovery studio 3.1 เป็นเครื่องมือในการศึกษา ในการศึกษานี้ พบว่ามีสาร 2 ตัว ที่มีฤทธิ์ยับยั้งได้เพียง 2 แบบ สาร 4a มีฤทธิ์ดีสุดในการยับยั้งการเกาะกลุ่มของแอมีลอยด์เบต้าและยับยั้งการทำงานของอะซิทิลโคลีนเอสเทอเรส แสดงเปอร์เซ็นต์การยับยั้งเท่ากับ 43% และ 86% ตามลำดับ โดยไม่มีฤทธิ์ยับยั้งบิวทิริลโคลีนเอสเทอเรส ในขณะที่ สาร 1n สามารถยับยั้งการทำงานของอะซิทิล- และ บิวทิริลโคลีนเอสเทอเรส ด้วยค่าปานกลาง (63% และ 53%ตามลำดับ) โดยมีผลเล็กน้อยในการยับยั้งการเกาะกลุ่มของแอมีลอยด์เบต้า |
| abstract: New derivatives of ferulic and vanillic acid derivatives were designed, synthesized and evaluated as potential tri functional inhibitory activities of A? aggregation, acetyl- and butyrylcholinesterase enzymes. Six compounds were designed and synthesized by click reaction. Ferulic and vanillic acid were coupled with propargyl amine and propargyl alcohol to be as terminal alkyne precursors (yield 19-52%). Azidation of benzyl chloride derivatives obtained the azide precursors with moderate yield (37-46%). Under standard condition of click reaction, the reaction of two precursors accomplished the desired compounds in moderate to high yield (36-91%). For biological tests, Thioflavin T fluorescence assay and Ellman’s method were used to investigate the inhibitory activities of A? aggregation and the function of acetyl- and butyrylcholinesterase enzymes. Molecular docking approach was carried out by using Discovery studio 3.1 provided a possible binding interaction of all compounds and targeted proteins. In this study, only duo actions were observed from two synthesized compounds. Compound 4a resulted as the most A? aggregation and acetylcholineseterse inhibitors, exhibiting % inhibition of 43% and 86%, respectively, without inhibitory activity on butyrylcholinesterase. Meanwhile, compound 1n could inhibit the function of acetyl- and butyrylcholinesterase in moderate value (63% and 53%), with low anti A? aggregation. |
| . |