ระบบไซคลิกเชื่อมผ่านเอสเทอร์หรือไตรเอโซล ที่เป็นไลแกนด์เฉพาะสำหรับโรคอัลไซเมอร์ |
| โดย: นายภาณุพงศ์ เทียนสุวรรณ ,นายณฐกร ทาแป้ง ปีการศึกษา: 2556 กลุ่มที่: 20 อาจารย์ที่ปรึกษา: กิตติศักดิ์ ศรีภา , จุฑามาศ เจียรนัยกุลวานิช , สลินทิพย์ จารุสินธนากร , วรวรรณ กิจผาติ , จตุรงค์ ประเทืองเดชกุล ภาควิชา: ภาควิชาเภสัชเคมี Keyword: β-secretase, coumarin, ferulic acid, โรคอัลไซเมอร์, Beta-secretase, Ferulic acid, Coumarin, Alzheimer’s disease |
| บทคัดย่อ: โครงการพิเศษนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อ ออกแบบและสังเคราะห์อนุพันธ์เอสเทอร์และไตรเอโซล ที่ คาดว่ามีฤทธิ์ยับยัง้ เอนไซม์ β-secretase เนื่องจาก เอนไซม์ β-secretase จะทาหน้าที่ตัดสาย โปรตีนอะไมลอยด์ตัง้ ต้น ให้กลายเป็นโปรตีนอะไมลอยด์เบต้าขนาด 40-42 ซงึ่ จะรวมกลุ่มกัน กลายเป็นอะไมลอยด์พลากค์ อันเป็นสาเหตุหนึ่งของการเกิดโรคอัลไซเมอร์ การทดลองแบ่งเป็น 2 ส่วน ส่วนแรกเป็นการออกแบบและสังเคราะห์อนุพันธ์ใหม่ที่มีโครงสร้างประกอบด้วยไซคลิกสองวง เชื่อมต่อกันผ่านเอสเทอร์หรือไตรเอโซล มีสารใหม่ 4 ตัวที่ถูกสังเคราะห์ขึน้ ในงานวิจัยนี ้โดยผ่านการ เปลี่ยน ferulic acid ให้มีลักษณะที่เหมาะสมในการเกิดปฎิกิริยากับหมู่แทนที่ของ coumarin ได้สารที่ มีพันธะ ester เป็นส่วนประกอบจานวน 3 สาร (compound 1, 2 และ3) โดยเกิดเป็นสารผลิตภัณฑ์คิด เป็นร้อยละ 24.90, 16.89 และ10.09 ตามลาดับ และได้สารที่มีไตรเอโซลเป็นส่วนประกอบ 1 สาร (compound 4) ผ่านการเปลี่ยน ferulic acid ให้มีเทอร์มินอลอัลไคน์ที่ใช้เชื่อมต่อกับ 4-(azidomethyl)-7-methoxycoumarin โดยเกิดเป็นสารผลิตภัณฑ์คิดเป็นร้อยละ 36.77 ส่วนที่สอง เป็นการนาสารที่สังเคราะห์ได้ ใหม่ 4 สารและสารอนุพันธ์ไตรเอโซลที่ได้สังเคราะห์มาก่อนหน้ ามา ทดสอบฤทธิ์ยับยัง้ เอนไซม์ β-secretase โดยใช้หลักการ fluorescence resonance energy transfer (FRET) จากการศึกษาพบว่า อนุพันธ์ไตรเอโซล 4 ตัวมีฤทธิ์ในการยับยัง้ เอนไซม์ β-secretase อยู่ ในช่วง 20-70% ที่ความเข้มข้น 50 μM สาร PP6 มีฤทธิ์ยับยัง้ การทางานของ เอนไซม์ β-secretase ที่ 63% ส่วน compound 1-4 มีผลเล็กน้อยกับการทางานของเอนไซม์ β-secretase อย่างไรก็ตามควรมี การออกแบบโดยใช้ โมเลกุลลาร์ โมเดลลิ่งและ สังเคราะห์ อนุพันธ์ใหม่ๆ ให้มากขึน้ เพื่อทาให้สามารถ ศึกษาต่อไปถึงความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและการออกฤทธิ์ได้ |
| abstract: The aim of this study was to design and synthesis of ester and triazole derivatives as -secretase inhibitors. -secretase (BACE1) is the main enzyme that cleaves amyloid precursor protein to generate non-soluble amyloid beta peptide (Aβ) 40-42. The aggregation of these Aβ leads to Aβ plaques which is the one pathological hallmark of Alzheimer’s disease. The conducted experiment was divided into two parts. The first part involved the design and synthesis of new derivatives which comprised of two cyclic rings coupled via ester or triazole linkages. Four new compounds were synthesized in this research. Ferulic acid which was transformed to the appropriate key precursors was coupled to various substituted coumarins. Three ester compounds, compound 1, 2, and 3 were accomplished by esterification and obtained in 24.90, 16.89 and 10.09 %yield, respectively. Terminal alkyne form of ferulic acid was another coupled to 4-(azidomethyl)-7- methoxycoumarin to obtain compound 4 in 36.77 %yield. The second part, the four newly synthesized compounds and other 33 triazole derivatives from previous works were evaluated BACE1 inhibitory activity by fluorescence resonance energy transfer (FRET) assay. Interestingly, four triazole derivatives showed inhibitory activity against BACE1 in the range of 20-70% at 50 μM. Compound PP6 revealed interestingly inhibitory activity against -secretase (63%). Unfortunately, compound 1-4 gave low activity to inhibit the function of -secretase. More design using molecular modeling and synthesis of new derivatives should be carried out for the further study of structure-activity relationship. |
| . |