การติดกรดเฮทเทอโรอัลคาโนอิกบนโพลีแอพซิลอนคาโพแลคโทน

โดย: กฤษฏา รูปใหญ่, ปฏิพัทธ์ ช้างพุ่ม ปีการศึกษา: 2552 กลุ่มที่: 17

อาจารย์ที่ปรึกษา: กิตติศักดิ์ ศรีภา , วราภรณ์ จรรยาประเสริฐ ภาควิชา: ภาควิชาเภสัชเคมี

Keyword: ไอบูโพรเฟน, อินโดเมทาซิน, โพลิเมอร์ที่สลายตัวแบบชีวภาพ, เคมีคลิ๊ก, อนุภาคนาโน, Ibuprofen, Indomethacin, Biodegradeble polymers, Click chemistry, Nanoparticles

บทคัดย่อ:
โครงการพิเศษนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อติดตัวยาบนตัวกลางที่เป็นโพลิเมอร์โดยการสังเคราะห์ทางเคมีและพัฒนาเป็นอนุภาคนาโน โดยขั้นแรกเป็นการติดตัวยาคือ ibuprofen และ indomethacin บนโพลิเมอร์ที่สลายตัวได้ทางชีวภาพชนิด polyester คือ poly (ε-caprolactone) (P1) และ poly(ethylene glycol)-co-poly(ε-caprolactone) (P2) โดยใช้ปฏิกิริยาคือ copper-catalyzed Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition หรือปฏิกิริยาคลิ๊ก โดยก่อนที่จะทำปฏิกิริยา click นั้น ได้มีการสังเคราะห์อนุพันธ์ของ butynyl ester ของตัวยา ibuprofen (BIbu) และ indomethacin (BIdm) โดยนำส่วนผสมของตัวยาแต่ละตัวและ 3-butyn-1-ol มาทำปฏิกิริยากับ DCC และ DMAP ซึ่งได้ปริมาณ BIbu และ BIdm เท่ากับ 51% และ 42% ตามลำดับ จากนั้นนำอนุพันธ์ของ butynyl ester ที่ได้ไปทำปฏิกิริยา click กับโคโพลิเมอร์ทั้งสองชนิด (P1 และ P2) ซึ่งประกอบด้วยหมู่ azide ประมาณ 10 % บนสายโพลิเมอร์ โดยใช้ CuI และเบสเป็นรีเอเจนต์ โคโพลิเมอร์ที่ถูกติดด้วยตัวยาจะมีการพิสูจน์เอกลักษณ์โดยเทคนิคต่อไปนี้ได้แก่ 1H/13C NMR, FT-IR, GPC, และ DSC ในขั้นที่สองเป็นการเตรียมอนุภาคนาโนจากโคพอลิเมอร์ที่ติดกับตัวยาดังกล่าวโดยใช้วิธี nanoprecipitation ตำรับ P1 มีการใช้ surfactants ในการเตรียมอนุภาคนาโน เช่น Tween 80 (T), Span 80 (S), Pluronic F68 (F) ในอัตราส่วนที่แตกต่างกัน ส่วนตำรับ P2 ไม่ใช้ surfactants อนุภาคนาโนที่เตรียมได้ถูกประเมินโดยการวัดขนาดอนุภาคและค่าประจุบนพื้นผิวซึ่งจากผลการทดลองแสดงให้เห็นว่าการไม่ใช้ surfactants ในการเตรียมอนุภาคนาโนในตำรับ P2 ซึ่งได้แก่ BIbu-g-P2 และ BIdm-g-P2 มีขนาดอนุภาคเล็กที่สุดคือ 102.34±0.77 และ 145.60±1.06 นาโนเมตร และมีค่าประจุบนพื้นผิวเป็น –19.28±1.53 และ -16.50±0.48 มิลลิโวลต์ เมื่อเปรียบเทียบกับตำรับ P1 และพบว่าขนาดอนุภาคที่เล็กที่สุดของ BIbu-g-P1 และ BIdm-g-P1 ในตำรับ P1 คือ 152.03±1.08 และ 155.67±0.89 นาโนเมตร และมีค่าประจุบนพื้นผิวเท่ากับ -42.50±1.35 และ -32.27±2.60 มิลลิโวลต์ ซึ่งมีการใช้ surfactants ในอัตราส่วน BIbu-g-P1:F:S/50:50:10 และ BIdm-g-P1:T/50:50 ตามลำดับ

abstract:
A straightforward strategy of this special project was proposed for chemical synthesis of polymer-drug conjugates that were developed to be nanoparticles. The first part, we achieved to engraft ibuprofen and indomathacin onto biodegradable polyester types, poly (ε-caprolactone) (P1) and poly(ethylene glycol)-co-poly(ε-caprolactone) (P2), using the reaction of copper-catalyzed Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition, known as click reaction. Prior to do the click reaction, butynyl ester derivatives of ibuprofen (BIbu) and indomethacin (BIdm) were synthesized by treatment of a mixture of each drug and 3-butyn-1-ol with DCC and DMAP to give BIbu and BIdm in 51% and 42%, respectively. These butynyl ester derivatives were then clicked with both copolymer types (P1 and P2), which contained approximately 10% of azide side chains, using CuI and base as reagents. The resulting grafted copolymers were characterized by 1H/13C NMR, FT-IR, GPC, and DSC. The second part, by using nanoprecipitation methods, we prepared the nanoparticles from aforementioned grafted copolymers. Several surfactants in different ratios such as Tween 80 (T), Span80 (S), Pluronic F68 (F) were used in P1-formulations. On the contrary, there are no surfactants in the P2-formulations. The obtained particles were evaluated by determination of the particle sizes and zeta potentials. The results revealed that without surfactants in P2-formulations, BIbu-g-P2 and BIdm-g-P2, displayed the smallest particle with 102.34±0.77 and 145.60±1.06 nm in sizes and zeta potential –19.28±1.53 and -16.50±0.48 mV, by comparison with the P1-formulation. The minimum particles of BIbu-g-P1 and BIdm-g-P1 in P1-formulation were 152.03±1.08 and 155.67±0.89 nm with zeta potential, -42.50±1.35 and -32.27±2.60 mV, by using surfactants ratio, BIbu-g-P1:F:S / 50:50:10 and BIdm-g-P1:T / 50:50 respectively.