การศึกษา docking ของอนุพันธ์ธาลิไมด์ที่มีฤทธิ์เป็นสารยับยั้งเอนไซม์ HIV-1 reverse transcriptase |
| โดย: กรกนก ศรีจันทร์, กฤติกา แย้มพยนต์ ปีการศึกษา: 2551 กลุ่มที่: 12 อาจารย์ที่ปรึกษา: จิรภรณ์ อังวิทยาธร ภาควิชา: ภาควิชาเภสัชเคมี Keyword: non-nucleoside, ธาลิไมด์, HIV-1 reverse transcriptase, non-nucleoside, Phthalimide, HIV-1 Reverse Transcriptase |
| บทคัดย่อ: ในปัจจุบันมีการศึกษาค้นคว้ายาใหม่ในกลุ่ม non-nucleoside ที่มีคุณสมบัติในการยับยั้งเอนไซม์ HIV-1 reverse transcriptase เพื่อนำมาใช้ในการรักษาผู้ที่ติดเชื้อเอชไอวีหรือคนไข้โรคเอดส์เนื่องจากยาในกลุ่มดังกล่าวมักมีข้อจำกัดในการใช้อันเกิดพจากเชื้อดื้อยา แต่กระบวนการสังเคราะห์และวิธีการทดสอบฤทธิ์มักสิ้นเปลืองเวลาและมีค่าใช้จ่ายสูง การทำนายฤทธิ์ของยาก่อนการสังเคราะห์หรือทดสอบฤทธิ์จริงในห้องทดลองจะช่วยลดค่าใช้จ่ายและระยะเวลาได้ โครงการวิจับนี้ทำการศึกษายาในกลุ่ม non-nucleoside ซึ่งเป็นอนุพันธ์ธาลิไมด์จำนวน 39 อนุพันธ์ ด้วยวิธี docking โดยใช้โปรแกรม AutoDock 4.0 เพื่อศึกษาการจับกันระหว่างอนุพันธ์ธาลิไมด์กับเอนไซม์ HIV-1 reverse transcriptase โดยใช้ ligand-reverse transcriptase complex ทั้งหมด 5 pdb file ได้แก่ 1FK9, 1RT1, 1VRT, 1VRU และ 2BAN ผลการศึกษาพบว่าอนุพันธ์หมายเลข 15 สามารถจับได้ดีกับทั้ง 5 แมกโครโมเลกุล ซึ่งมีค่า binding energy เท่ากับ -9.11, -8.61, -8.65, -8.06 และ -8.96 kcal/mole ตามลำดับ และหาความสัมพันธ์ระหว่างค่าติดลบของ binding energy จากอนุพันธ์ธาลิไมด์จำนวน 20 อนุพันธ์ที่จับกับแมกโครโมเลกุลดังกล่าวกับฤทธิ๋ในการยับยั้งเอนไซม์ (log %inhibition) ได้ค่า r^2 เท่ากับ 0.4792, 0.6449, 0.5820, 0.2545 และ 0.5355 ตามลำดับ หลังจากนั้นได้ดัดแปลงโครงสร้างของอนุพันธ์หมายเลข 15 เพื่อให้สามารถจับกับเอนไซม์ได้ดียิ่งขึ้น และทำการ docking ซ้ำ พบว่าสารซึ่งได้ดัดแปลงโครงแล้ว สามารถจับกับเอนไซม์ HIV-1 reverse transcriptase ได้ดีขึ้น |
| abstract: Nowadays considerable attention has been focused on searching for new nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) used in HIV-1 infected and AIDS patients since the effectiveness of NNRTI is usually limited by the rapid emergence of the virus resistance. However, the synthesis and enzyme inhibitory activity test are time and cost consuming processes. Prediction of the inhibitory activity prior to the synthesis or activity test may decrease these drawbacks. In this study, 39 non-nucleoside derivatives in phthalimide series were subjected to docking simulation method using AutoDock 4.0 to investigate the binding interaction between phthalimide derivatives and HIV-1 reverse transcriptase. Five pdb files of ligand-reverse transcripatse complexes, i.e.1FK9, 1RT1, 1VRT, 1VRU and 2BAN were used. The docking results revealed that compound 15 was well docked to these 5 macromolecules with binding energy = -9.11, -8.61, -8.65, -8.06 and -8.96 kcal/mole, respectively. The relationship between negative value of binding energy of the 20 phthalimide derivatives with all macromolecules and inhibitory activity (log % inhibition) were correlated with r2 = 0.4792, 0.6449, 0.5820, 0.2545 and 0.5355, respectively. Compound 15 was selected for structure modifications in order to improve binding and redocked to the corresponding macromolecules. The modified ligands showed tighter binding. |
| . |