การพัฒนายาเบาหวานโดยใช้เอนไซม์ดีพีพีสี่เป็นโมเลกุลเป้าหมายร่วมกับการประยุกต์ใช้คอมพิวเตอร์เข้าช่วบ

โดย: พงศ์ธร ตันติวรารัตน์, เอนก ไทรทองพิทักษ์ ปีการศึกษา: 2551 กลุ่มที่: 11

อาจารย์ที่ปรึกษา: ภาควิชา: ภาควิชาเภสัชเคมี

Keyword: ไดเปปทิดีลเปปทิเดสสี่, ดีพีพีสี่, ฤทธิ์การลดน้ำตาล, Alliaceae, Allium ascaloncum, Allium cepa Linn., S-methylcysteine sulfoxide, Dipeptidyl Peptidase IV inhibitors, DPP-IV, Antiglycemic, Alliaceae, Allium ascaloncum, Allium cepa Linn., S-methylcysteine sulfoxide, docking

บทคัดย่อ:
เนื่องจากมีการใช้สมุนไพรไทยหลายชนิดในโรคเบาหวาน อาทิ พืชในวงศ์ Alliaceae เช่น Allium ascaloncum และ Allium cepa Linn. ซึ่งสารสำคัญที่พบในสมุนไพรทั้งสองนี้คือ S-methylcysteine sulfoxide (SMCS) ดังนั้นโครงการพิเศษนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อออกแบบและสังเคราะห์ยาที่สามารถลดน้่ำตาลได้ โดยออกฤทธิ์กับเป้าหมายยาใหม่คือเอนไซม์ไดเปปทิดีลเปปทีเดสสี่(ดีพีพีสี่) ในการออกแบบสาร ใช้โครงสร้างพื้นฐานของ SMCS มาดัดแปลงต่อโดยการเติม side chain เพื่อให้จับกับดีพีพีสี่ และยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ ทั้งนี้โดยการประยุกต์ใช้คอมพิวเตอร์และจำลองโมเลกุลด้วยวิธีการด็อกกิ้งในการหาโครงสร้างที่สามารถจับกับเอนไซม์ดีพีพีสี่ได้แน่น มีแรงในการจับ(binding energy)ที่ดี ส่งผลให้เกิดผลการยับยั้งเอนไซม์ดีพีพีสี่ด้วยศักยภาพสูง ซึ่งพบว่าสารประกอบที่ให้ผลการด็อกกิ้งที่ดีที่สุดจากทั้งหมด 9 ตัว มีแรงในการจับเท่ากับ -9.02 กิโลแคลอรี่ต่อโมล และค่า Ki เท่ากับ 242.67 นาโนโมลาร์ คือ 2-amino-N-benzyl-3-(benzylthio)-N-(4-hydroxyphenyl) propanamide จึงได้ทำการสังเคราะห์สารนี้เพื่อทดสอบฤทธิ์โดยใช้ Boc-Cys(Bzi)-OH ซึ่งมีโครงสร้างที่เลียนแบบ SMCS และมีหมู่ Boc สำหรับป้องกันหมู่อะมิโนไว้ มาทำปฏิกิริยา coupling กับ p-(benzylamino)phenol หลังจากนั้นทำปฏิกิริยากำจัดหมู่ Boc ออกได้เป็นสารที่ต้องการ เมื่อนำสารที่สังเคราะห์ขึ้นมาทำให้บริสุทธิ์และพิสูจน์เอกลักษณ์โดยวิธีทางโครมาโตกราฟีและสเปกโตรสโคปี(IR, NMR และ MS) พบว่าสารที่สังเคราะห์ได้มีโครงสร้างตรงตามที่ออกแบบไว้ ปัจจุบันสารนี้อยู่ระหว่างการทดสอบฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ดีพีพีสี่ในหลอดทดลอง (in vitro)

abstract:
A large number of Thai medicinal plants have been used as antidiabetic drugs such as Allium ascaloncum and Allium cepa Linn. The active component of these medicinal plants is S-methylcysteine sulfoxide (SMCS). The purpose of this research study is to design and synthesize a potential antiglycemic agent acting on a new drug target, dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). The proposed structure were the combined structures between SMCS and the modified side chains. Computer drug design and molecular modelling were employed by docking the designed structures with DPP-IV active binding site to get the structures with increasing binding capacity, which lead to potent inhibitory action. According to docking data of nine compound, 2-amino-Nbenzyl- 3-(benzylthio)-N-(4-hydroxyphenyl)propanamide showed the best binding energy of -9.02 Kcal/mole ( Ki = 242.67 nanomolar ). This compound was synthesized by coupling reaction between Boc-Cys(Bzl)-OH (the mimic structure of SMCS) and p- (benzylamino )phenol. The protecting group(Boc) of the synthesized intermediate were cleaved out by deprotection reaction. The structure of the synthesized compound was purified and confirmed by chromatography and spectroscopy (IR, NMR and MS). The designed compound is currently further to the evaluation of its inhibitory action against DPP-IV(in vitro).